• Introduction
• Procédure: 3 scénarios possibles
• Essais cliniques à usage humain dans différents pays européens
• Avant d’introduire un dossier
• Le contenu du dossier de biosécurité

Introduction

De manière générale, tout essai clinique en Belgique doit satisfaire à plusieurs exigences réglementaires. Pour obtenir de plus amples informations sur la législation belge dans le domaine et ses décisions d'implémentation, ainsi que sur les procédures et le contenu des demandes d’autorisation, veuillez consulter le site internet de l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS):

• Essais cliniques à usage humain
• Essais cliniques à usage vétérinaire

Lorsque le médicament expérimental utilisé dans le cadre d’un essai clinique contient ou consiste d’un organisme génétiquement modifié (OGM), l’essai clinique ne peut être réalisé que s’il satisfait également aux dispositions réglementaires en matière de biosécurité concernant l’utilisation confinée d’OGM et/ou la dissémination volontaire d’OGM dans l’environnement. Dans ce cadre législatif de la biosécurité en Belgique, une ou deux des procédures suivantes peuvent s’appliquer: la procédure de "dissémination volontaire", régie par la législation implémentant la directive 2001/18/CE, et/ou la procédure "utilisation confinée", régie par la législation implémentant la directive 2009/41/CE. En fonction des propriétés de l'OGM, un des trois scénarios ci-dessous est d'application (le scénario 1 est le plus courant au vu des dossiers introduits depuis 1998, suivi du scénario 2 et – très rarement – du scénario 3).
Afin d’aider les notifiants à déterminer quel scénario s’applique pour la notification de leur essai clinique avec des médicaments OGM, le SBB et l’AFMPS ont développé un document d’orientation (PDF en anglais; dernière version: avril 2019).
En plus, afin de faciliter la conduite d'essais cliniques contenant des OGM dans plusieurs pays de l'UE, des formulaires de notification et des documents pour certains types de médicaments expérimentaux à usage humain ont été développés. Pour les pays qui ont accepté l’usage de celles-ci, les formulaires peuvent faire partie du dossier de biosécurité.

Procédure: 3 scénarios possibles

Scénario 1: utilisation confinée uniquement. Les activités liées à l’essai clinique (comme la préparation et l’administration du médicament testé, la conservation des médicaments…) se déroulent dans une installation "utilisation confinée" (c-à-d laboratoires, chambres hospitalières ou installations vétérinaires).

Des mesures de confinement physique, ou une combinaison de confinement physique avec des mesures de confinement chimique/biologique, sont mises en place afin de protéger l'environnement et la population de tout contact avec le médicament expérimental. Dans ce premier scénario, la législation concernant l'utilisation confinée est la seule d'application, car il n'y a pas de risque de dissémination dans l'environnement de l'OGM, parce que le corps humain ou animal sert de confinement biologique à l'OGM, et/ou parce que des procédures de gestion des risques et/ou des pratiques de travail sont d'application au sein de l’installation visant à limiter la dissémination dans l'environnement de l'OGM.

Pour ce scénario, les législations régionales en matière d’utilisation confinée d’OGM et/ou de pathogènes et les procédures de notification qui s’y rapportent sont d'application. Dans le cadre de la procédure, l’évaluation des risques en matière de biosécurité est soumise pour avis au Service Biosécurité et Biotechnologie (SBB) qui agit en tant qu’expert technique pour les régions. Il est recommandé de compléter le dossier de biosécurité avec le protocole de l’essai clinique afin de fournir des informations additionnelles utiles pour l’évaluation des risques.
Chaque installation ‘utilisation confinée’ participant à l’essai doit fournir un dossier de notification. Une autorisation "utilisation confinée" est délivrée pour une activité "utilisation confinée" donnée, sur un site (ou dans une installation) spécifique, pour plusieurs années. Une activité peut couvrir un protocole expérimental spécifique mais également tout un programme d’essais cliniques pouvant être considérés comme équivalents du point de vue des aspects de biosécurité (par ex. des protocoles de phases II et III utilisant un type de vecteur avec un transgène d’intérêt dans un domaine thérapeutique défini, etc…).

Scénario 2: utilisation confinée et dissémination volontaire. Comme dans le scénario 1, les activités liées à l’essai clinique (comme la préparation et l’administration du médicament testé, la conservation des médicaments…) se déroulent dans une installation "utilisation confinée" (c-à-d laboratoires, chambres hospitalières ou installations vétérinaires), ce qui nécessite l'application de la procédure "utilisation confinée". Mais, à l’inverse du scénario 1, il y une possibilité de dissémination de l’OGM dans l’environnement (médicament OGM administré au domicile du patient, risque d’excrétion, de diffusion…) qui ne peut pas être évitée par des procédures de gestion ou des pratiques de travail appropriées. Ceci nécessite l'application additionnelle de la procédure "dissémination volontaire", pour laquelle l’arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire d'OGM dans l’environnement et les procédures de notification qui s’y rapportent sont d'application.
L’AFMPS transmettra une copie du dossier de notification au Conseil consultatif de Biosécurité, pour avis. Pour de plus amples informations concernant le rôle et l’intervention du Conseil dans la procédure, veuillez consulter le site Internet du Conseil.
Une autorisation "dissémination volontaire" peut couvrir un essai clinique spécifique se déroulant dans différents sites mais également un programme complet d’essais cliniques.

Scénario 3: dissémination volontaire uniquement. Dans ce scénario, aucune activité liée à l'essai clinique ne se déroule dans une installation d'utilisation confinée. Jusqu'à présent ce scénario n'a été d'application que pour un nombre très limité d'essais, effectués avec des vaccins vétérinaires sur des animaux hors confinement.

Essais cliniques à usage humain dans différents pays européens

Les aspects de biosécurité des essais cliniques sont réglés par les législations nationales des États membres de l'UE. Tous les États membres n’ont pas la même approche pour traiter les aspects "dissémination volontaire" et "utilisation confinée" dans le cas particulier des essais cliniques. Les approches de nos voisins hollandais et anglais illustrent deux positions extrêmes : pour les premiers, seule la législation "dissémination volontaire" est appropriée pour l’évaluation et une gestion adéquate des risques ; pour les seconds, le confinement biologique des vecteurs de thérapie génique et leur utilisation dans des milieux hospitalier contrôlés justifient qu’ils soient prioritairement évalués dans le cadre de la législation "utilisation confinée". La position de différents pays européens est détaillée dans un rapport commandé par la Commission européenne en 2007.
Suite aux nombreux développements dans le domaine des "Advanced therapy medicinal products" (ATMP) et afin de fournir aux notifiants un aperçu des différentes législations nationales en matière d'OGM, la Commission Européenne a développé deux documents (FAQ, repository of national regulatory requirements), disponibles sur la page web dédiée aux ATMP. En plus, sur base de l'expérience acquise avec certains médicaments expérimentaux contenant des OGM, plusieurs documents et formulaires de notification ont été établis. Ces documents sont d'application dans un grand nombre de pays européens et visent à uniformiser les données nécessaires pour les notifications d'essais cliniques, que ce soit dans le cadre de la procédure d'utilisation confinée et/ou de dissémination volontaire. Ces documents, également disponibles sur le site de l'UE dédié aux ATMP, ont été développés pour:

• Adeno-associated viral vectors (AAV) : common application form and good practice
• Viral vectors: common application form
• Human cells genetically modified by means of viral vectors (*): common application form and good practice

(*) Dans le cas d'essais cliniques avec ce type de médicament, dans les conditions décrites dans le document "good practice", le scénario 1 "utilisation confinée uniquement" est d'application concernant les aspects de biosécurité en Belgique.

Avant d’introduire un dossier

Afin d’aider les notifiants à déterminer quelle procédure doit être suivie pour la notification de leur essai clinique avec des médicaments OGM, le SBB et l’AFMPS ont développé un document d’orientation pratique (PDF en anglais; dernière version: Avril 2019). Ce document fournit des informations sur les procédures légales en rapport avec la biosécurité.
De plus, un avis officiel sur le choix de l’option à suivre pour un essai déterminé peut être demandé à l’AFMPS, avant toute autre procédure obligatoire. Cette demande doit être adressée à l'AFMPS dans le cadre d’un avis scientifique-technique (STA) se basant sur des informations préliminaires fournies par le notifiant. Veuillez consulter le site Internet de l’AFMPS pour les informations pratiques et les lignes directrices relatives à l’introduction et au suivi d’une demande d’avis scientifique-technique (STA).

• Essais cliniques à usage humain
• Essais cliniques à usage vétérinaire

Le contenu du dossier de biosécurité

Information requise pour un dossier "utilisation confinée"

L’information à fournir est listée dans une annexe des arrêtés régionaux "utilisation confinée". Le dossier doit contenir une description détaillée de l’OGM, de l’essai, de l’infrastructure, des mesures de confinement, des pratiques de laboratoire et toute autre information pertinente pour évaluer si les installations et les mesures de confinement sont compatibles avec l’utilisation confinée projetée.
Afin de faciliter la soumission des informations, le SBB a développé des formulaires de notification et un guide d'utilisation sur base des exigences des arrêtés régionaux. Veuillez consulter les pages correspondantes sur ce site pour de plus amples informations.

Important: si l'essai clinique concerne un médicament pour lequel un formulaire commun européen a été établi (voir " Essais cliniques à usage humain dans différents pays européens" ci-dessus), ce formulaire peut être employé à la place du formulaire "TECHNISCHE INFO ACTIVITEIT” , “TECHNICAL Dossier- INFO Operation” ou le formulaire "INFO OPERATION DOSSIER Technique” si l'essai est mené en Région flamande, bruxelloise ou wallonne, respectivement.
Avant toute étape administrative, le notifiant a la possibilité de consulter le SBB.

Information requise pour un dossier "dissémination volontaire"

L’information à fournir est listée à l’article 13 de l’arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire des OGM. Elle comprend :

• Un dossier technique contenant les informations indiquées à l'annexe IIIA de l’arrêté royal (art 13§2 c) ainsi qu'une copie des références bibliographiques;
• L’évaluation des risques pour la santé humaine et l'environnement contenant les informations indiquées à l'annexe II de l’arrêté royal (art 13§2 e) ainsi qu'une copie des références bibliographiques. Toutes les informations ajoutées au dossier dans le cadre des annexes IIIA et II seront rendues publiques durant la consultation publique (art 17 §3), sauf si une partie est considérée comme confidentielle et soumise en tant qu’annexe distincte (art 13 §2 c 8). Selon l’art 43 de l’arrêté royal il n’est pas acceptable de considérer toutes les information requises par l’annexe IIIA (dossier technique) et l’annexe II (évaluation de risque) comme étant confidentielles. Le notifiant peut également envisager de soumettre deux versions distinctes du dossier technique et de l’évaluation de risque : l’une comprenant uniquement les informations non confidentielles et qui sera rendue publique, et l’autre contenant également les informations confidentielles.
  • Important: Pour des médicaments contenant certains types de vecteurs viraux (voir ci-dessus "Essais cliniques à usage humain dans différents pays européens"), toutes les informations nécessaires pour le dossier technique et l'évaluation des risques peuvent être fournies via le formulaire européen commun correspondant, accompagné d'une copie des éventuelles références bibliographiques.
• Le formulaire de synthèse de la notification ("Summary Notification Information Format" - SNIF) (art 13 §2 d). Le SNIF est un document dans un format spécifique, permettant l'échange d'information entre les différentes autorités compétentes des États membres et la Commission européenne. Le SNIF doit être complété en anglais. Ce formulaire sera envoyé à la Commission et aux autres états membres de l’UE pour de possibles commentaires, et est publié sur le site web du Joint Research Center. Le SNIF doit entre autre contenir toutes les demandes et autorisations de dissémination volontaire en Europe.
• L'information destinée au public conformément à l'annexe VIII.A de l’arrêté royal. Les arrêtés royaux belges concernant la dissémination volontaire d'OGM ont toujours requis que chaque dossier contienne des informations destinées au public, afin qu'il puisse être informé des activités des firmes ou instituts de recherche dans le domaine de la biotechnologie, et afin de faciliter la sensibilisation du public. L’information pour le public doit correspondre aux informations reprises dans le SNIF, et doit au moins contenir les éléments suivants:
  • Une description didactique de l'OGM;
  • La nature et le but de la dissémination;
  • Le cadre de recherche et/ou développement;
  • L'évaluation du risque potentiel pour la santé humaine et pour l'environnement, lié à la dissémination volontaire;
  • Les mesures proposées afin de limiter les risques potentiels, d'effectuer des contrôles et d'assurer le suivi de la dissémination.

  L'information destinée au public doit être lisible et compréhensible, dans un langage accessible à tous. Elle doit être établie dans la langue de la région dans laquelle l’essai clinique sera mené (français et/ou néerlandais).

• Une déclaration de responsabilité civile selon 13 §2 f. Une déclaration signée, attestant de la responsabilité pour tout dommage à la santé humaine, animale, à l'environnement ou aux biens, résultant de l'essai.
• Une déclaration du notifiant dans laquelle il s'engage à délivrer un échantillon de contrôle et les informations scientifiques s'y rapportant au SBB, au plus tard 15 jours après le début de l'essai (art 13§2 h). Cet échantillon est demandé pour rendre possible la détection et l’identification du virus ou micro-organisme génétiquement modifié, ainsi que pour sa différentiation de l'organisme parental. L'échantillon sera utilisé sur demande des services d'inspection ou en cas de dissémination accidentelle ou involontaire. La nature et la quantité d’échantillon dépend de la méthode de détection proposée par le notifiant dans le dossier. En même temps que l’échantillon, le notifiant doit également fournir un protocole détaillé pour la conservation de l'OGM et la méthode proposée de détection et d'identification (un test qualitatif est suffisant ; le test quantitatif n’est pas nécessaire). Pour plus d’informations des lignes directrices établies par le SBB sont disponibles en anglais, concernant les données à fournir par le notifiant, ainsi que des coordonnées de points de contact pour le matériel de référence.

Documents qui faciliteraient l’évaluation d’un dossier introduit selon la procédure de "dissémination volontaire": Il est recommandé de joindre les protocoles cliniques, la brochure pour l’investigateur, les données GMP/qualité, l’information destinée au participant (« patient information sheet » et formulaire de consentement éclairé) et les instructions pour le personnel médical (un document technique de 2-4 pages reprenant toutes les instructions destinées au personnel soignant, y compris des instructions détaillées pour la gestion des déchets et les procédures en cas de déversement accidentel).