Procédures de notification: Essais cliniques avec des OGM pour usage humain ou vétérinaire

Introduction

De manière générale, tout essai clinique en Belgique doit satisfaire à plusieurs exigences réglementaires. Pour obtenir de plus amples informations sur la législation belge dans le domaine et ses décisions d'implémentation, ainsi que sur les procédures et le contenu des applications, veuillez consulter le site internet de l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS):

Lorsque le médicament expérimental utilisé dans le cadre d’un essai clinique est basé sur un organisme génétiquement modifié (OGM) l’essai clinique ne peut être réalisé que s’il satisfait aux dispositions réglementaires en matière de biosécurité concernant l’utilisation confinée d’OGM et/ou la dissémination volontaire d’OGM dans l’environnement.

Procédure: 3 options

Les exigences en matière de procédures liées aux aspects « biosécurité » d’un essai clinique mettant en œuvre des OGM ou impliquant des médicaments contenant des OGM dépendent des caractéristiques de l’essai. Trois options de procédures sont envisageables :

Option 1. L’essai clinique complet ou certaines des activités qui y sont liées (comme la préparation et l’administration du médicament testé, la conservation des médicaments…) se déroulent dans une installation ‘utilisation confinée’ (c-à-d laboratoires, chambres hospitalières ou installations vétérinaires)
=> Il faut appliquer les législations régionales en matière d’utilisation confinée d’OGM et/ou de pathogènes et les procédures de notification qui s’y rapportent. Dans le cadre de la procédure, l’évaluation des risques en matière de biosécurité est soumise pour avis au Service de Biosécurité et Biotechnologie (SBB) qui agit en tant qu’expert technique pour les régions. Il est recommandé de compléter le dossier de biosécurité avec le protocole de l’essai clinique afin de fournir des informations additionnelles utiles pour l’évaluation des risques.
Chaque installation ‘utilisation confinée’ participant à l’essai doit fournir un dossier de notification. Une autorisation ‘utilisation confinée’ est délivrée pour une activité ‘utilisation confinée’ donnée, sur un site (ou dans une installation) spécifique, pour plusieurs années. Une activité peut couvrir un protocole expérimental spécifique mais également tout un programme d’essais cliniques pouvant être considérés comme équivalents du point de vue des aspects de biosécurité (par ex. des protocoles de phases II et III utilisant un type de vecteur avec un transgène d’intérêt dans un domaine thérapeutique défini, etc…).

Option 2. L’essai clinique ne peut pas être réalisé dans une installation ‘utilisation confinée’ autorisée.
=> Il faut appliquer l’arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire d'OGM dans l’environnement et les procédures de notification qui s’y rapportent.
L’AFMPS transmettra une copie du dossier de notification au Conseil consultatif de Biosécurité, pour avis. Pour de plus amples informations concernant le rôle et l’intervention du Conseil dans la procédure, veuillez consulter le site Internet du Conseil.
Une autorisation ‘dissémination volontaire’ peut couvrir un essai clinique spécifique se déroulant dans différents sites mais également un programme complet d’essais cliniques.

Option 3. L’essai clinique se déroule dans une installation ‘utilisation confinée’ (option 1) et il y a une possibilité de dissémination de l’OGM dans l’environnement (médicament OGM administré au domicile du patient, risque d’excrétion, de diffusion…) qui ne peut pas être évitée par des procédures de gestion ou des pratiques de travail appropriées
=> Il faut appliquer à la fois les exigences de procédure ‘utilisation confinée’ (option 1) et ‘dissémination volontaire’ (option 2).

Note:

En Belgique, les deux réglementations spécifiques au domaine de la biosécurité (utilisation confinée et dissémination dans l’environnement) sont donc potentiellement applicables dans le cas des essais cliniques impliquant des OGM. Cette option a été choisie (depuis 1998) pour garantir une évaluation optimale des risques pour la santé humaine et l’environnement.
Il faut signaler que ce modus operandi n’est pas appliqué de manière uniforme au niveau européen. En effet, tous les États membres n’ont pas la même approche pour distinguer les aspects dissémination volontaire et utilisation confinée dans le cas particulier des essais cliniques. Les approches de nos voisins hollandais et anglais illustrent deux positions extrêmes : pour les premiers, seule la législation "dissémination volontaire" est appropriée pour l’évaluation et une gestion adéquate des risques ; pour les seconds, le confinement biologique des vecteurs de thérapie génique et leur utilisation dans des milieux hospitalier contrôlés justifient qu’ils soient prioritairement évalués dans le cadre de la législation "utilisation confinée". La position de ces pays et des autres pays européens est détaillée dans un rapport commandé par la Commission européenne en 2007 (
Perseus_2006_Clinical_Trials.pdf). Suite aux nombreux développements dans le domaine des "Advanced therapy medicinal products" (​ATMP) et au besoin de fournir aux notifiants un aperçu des différentes législations nationales en matière d'OGM, la Commission Européenne a créé un nombre de documents à cet effet, disponibles sur la page web dédiée aux ATMP.

Avant d’introduire un dossier

Afin d’aider les notifiants à déterminer quelle procédure doit être suivie pour la notification de leur essai clinique avec des médicaments OGM, le SBB et l’AFMPS ont développé un document d’orientation pratique (PDF en anglais; dernière version: Avril 2019).
De plus, un avis officiel sur le choix de l’option à suivre pour un essai déterminé sera délivré par l’autorité compétente fédérale (AFMPS) dans le cadre d’un avis scientifique-technique (STA) se basant sur des informations préliminaires fournies par le notifiant. Cet avis sera donné en concertation avec le SBB (c-à-d via une demande commune de STA) en fonction de la nature spécifique des questions pour lesquels l’avis officiel est demandé avant la soumission du dossier de demande d’essai clinique (par ex. à la demande d’un notifiant ou sur recommandation de l’AFMPS ou du SBB).
Veuillez consulter le site Internet de l’AFMPS pour les informations pratiques et les lignes directrices relatives à l’introduction et au suivi d’une demande d’avis scientifique-technique (STA).

Le contenu du dossier de biosécurité

Information requise pour un dossier ‘utilisation confinée

L’information à fournir est listée dans une annexe des arrêtés régionaux 'utilisation confinée'. Le dossier doit contenir une description détaillée de l’OGM, de l’essai, de l’infrastructure, des mesures de confinement, des pratiques de laboratoire et toute autre information pertinente pour évaluer si les installations et les mesures de confinement sont compatibles avec l’utilisation confinée projetée.
Afin de faciliter la soumission des informations, le SBB a développé des formulaires de notification et un guide d'utilisation sur base des exigences des arrêtés régionaux. Veuillez consulter les pages correspondantes sur ce site pour de plus amples informations.
Avant toute étape administrative, le notifiant est aussi invité à consulter le SBB.

Information requise pour un dossier ‘dissémination volontaire

L’information à fournir est listée à l’article 13 de l’arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire des OGM. Elle comprend :

  • Un dossier technique contenant les informations indiquées à l'annexe IIIA de l’arrêté royal (art 13§2 c);
  • L’évaluation des risques pour la santé humaine et l'environnement contenant les informations indiquées à l'annexe II de l’arrêté royal (art 13§2 e);
    Selon l’art 43 de l’arrêté royal il n’est pas acceptable de considérer toutes les information requises par l’annexe IIIA (dossier technique) et l’annexe II (évaluation de risque) comme étant confidentielles. Toutes les informations ajoutées au dossier dans le cadre des annexes IIIA et II seront rendues publiques durant la consultation publique (art 17 §3), sauf si une partie est considérée comme confidentielle et soumise en tant qu’annexe distincte (art 13 §2 c 8). Le notifiant peut également envisager de soumettre deux versions distinctes du dossier technique et de l’évaluation de risque : l’une comprenant uniquement les informations non confidentielles et qui sera rendue publique, et l’autre contenant également les informations confidentielles.
  • Le formulaire de synthèse de la notification ('Summary Notification Information Format' - SNIF) (art 13 §2 d). Le SNIF doit être complété en anglais. Ce formulaire est envoyé à la Commission et aux autres états membres de l’UE pour de possibles commentaires, et est publié sur le site web du Joint Research Center. Le SNIF contient entre autre toutes les demandes et autorisations de dissémination volontaire en Europe.
  • L'information destinée au public conformément à l'annexe VIII.A de l’arrêté royal. L’information pour le public doit correspondre aux informations reprises dans le SNIF, et doit être établie dans la langue de la région dans laquelle l’essai clinique sera mené.
  • Une déclaration de responsabilité civile selon 13 §2 f. Cette déclaration doit référer à chaque dommage à la santé humaine, animale ou à l'environnement résultant de l'essai.
  • Une déclaration du notifiant dans laquelle il s'engage à délivrer un échantillon de contrôle et les informations scientifiques s'y rapportant au SBB, au plus tard 15 jours après le début de l'expérimentation (art 13§2 h). Cet échantillon est demandé pour rendre possible la détection et l’identification du virus ou micro-organisme génétiquement modifié en cas d’inspection ou de dissémination accidentelle. La nature et la quantité d’échantillon dépend de la méthode de détection proposée par le notifiant dans le dossier. En même temps que l’échantillon, le notifiant doit également fournir un protocole détaillé pour la conservation et l’analyse de l’échantillon (un test qualitatif est suffisant ; le test quantitatif n’est pas nécessaire). Pour plus d’informations des lignes directrices établies par le SBB sont disponibles en anglais, concernant les données à fournir par le notifiant, ainsi que des coordonnées de points de contact pour le matériel de référence.

Documents qui faciliteraient l’évaluation d’un dossier introduit selon la procédure de "dissémination volontaire": Il est recommandé de joindre les protocoles cliniques, la brochure pour l’investigateur, les données GMP/qualité, l’information destinée au participant (« patient information sheet » et formulaire de consentement éclairé) et les instructions pour le personnel médical (un document technique de 2-4 pages reprenant toutes les instructions destinées au personnel soignant, y compris des instructions détaillées pour la gestion des déchets et les procédures en cas de déversement accidentel). Il est également recommandé de fournir une copie de toutes les références bibliographiques mentionnées dans le cadre des annexes II et IIIA.